本文是一篇专业的医学论文，主要是关于糖尿病肾病ERK信号通路激活机制的研究进展，详情请看下面的介绍。

　　糖尿病肾病(DN)是糖尿病的严重并发症。DN的病理特征是肾小球肥大，系膜细胞增生、细胞外基质(ECM)积聚和基底膜增厚，从而导致肾小球高滤过和蛋白尿，终导致肾小球硬化和肾问质纤维化。DN的发病机制目前尚未完全阐明，国内外医学研究认为，DN与糖脂代谢紊乱、高血压、血流动力学改变、RAS激活、多元醇通路激活及细胞因子、遗传因素等多因素的综用有关。近年来，有关信号转导通路在DN发病机制中的作用已成为人们的研究热点，胞外信号调节激酶(ERR)通路即是近年来研究较为活跃的信号转导通路之一，该通路参与了细胞的生长、发育、增殖、分化及细胞间的功能同步和细胞恶性转化等多种生理、病理过程。本文就DN时，高血糖、转化生长因子一β1(TGFβ1)及血小板衍生生长因子(PDGF)与EIK信号通路活化机制的研究进展进行综述。

　　1ERK信号通路的生物学特征

　　细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，人体在长期进化发展和自然选择的过程中逐渐建立起一个复杂的信号转导网络。蛋白质的磷酸化与去磷酸化作为传递外界各种信号的信号转导机制，在细胞的生物学活动中发挥着重要作用。一系列的蛋白激酶及其磷酸化构成了信号转导的级联反应。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，存在于真核生物的大多数细胞内。目前，真核细胞内已确定有五条MAPK信号转导通路：EIK通路、c-Jun氨基末端激酶通路、p38通路、ERK3／4和ERK5通路。ERK是MAPK家族的一员，它的信号传递途经是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，其基本的信号传递步骤已经明了，即遵循MAPKs的三级酶促级联反应：上游激活蛋白MAPK激酶的激酶(MAPKKK)MAPK激酶(MAPKK)~MAPK。

　　在麟的传递途经中，Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MMAPK／ERK激酶(MEK)作为MAPKK，Ⅱ即MAPK，即途径。

　　已发现有50种以上的细胞外刺激物可活化ERK信号通路。Ras受许多刺激因子的激活，如表皮生长因子、PDGF、nPKC的激活物等。当细胞外信号与细胞膜上的特异性受体结合后，生长因子受体结合蛋白2(Grb2)作为接头分子与激活的受体结合，再与SOS(sonofsevenless)的C端富于脯氨酸的序列相互作用，形成受体-Grb2-SOS复合物。SOS与受体或受体底物蛋白上的Tyr磷酸化位点结合，使胞浆蛋白SOS向膜转位，并在Ras附近形成高浓度的SOS，SOS与&ls-GDP结合，促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras由失活态转变为活化态，从而激活Ras，启动Ras通路。活化的Ras作为衔接蛋白进一步与Raf的氨基端结合将Raf从胞浆转移到胞膜，在胞膜上If被激活；Raf活化后可进一步磷酸化MEK1／2上的两个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝氨酸／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，终高选择性地激活ERKl／2。

　　当细胞外信号分子通过一系列上游信号传递事件激活Ras后，经Ras／Raf／MEK／ERK信号通路活化ERK。ERK活化后可能有三种去向：(1)保留在胞浆中，磷酸化一些重要的胞浆蛋白，如鱼精蛋白、胞浆磷脂酶A2、核糖体S6激酶等；(2)在胞浆中使细胞骨架成分磷酸化；(3)进入细胞核，磷酸化转录因子如助(c-Myc，cFOS、c-Jun，调控基因表达，以促进细胞的增殖、分化和凋亡。

　　2ERK信号通路与DNToyoda对DN患者及正常对照组肾小球中PKC-D、MEK1、MEK2、ERKl、ERK2及TGFβ1等基因进行检测，结果发现DN患者肾小球各基因的表达均明显高于正常对照组，p-MEK及p--ERK信号的强度与基因的表达相一致，说明在DN时，ERK信号通路处于活化状态。DN时ERK信号通路的活化是多源性的，糖尿病时高血糖、肾素一血管紧张素系统激活、血流动力学异常、内皮素、TGFD及PDGF等细胞因子均可使ERK信号通路活；ERK信号通路活化后可通过诱导肾小球系膜细胞肥大，ECM合成增加、降解减少，ECM进行性积聚以及细胞增殖等参与和促进DN的发生、发展。

　　2．1高血糖与ERK信号通路糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢紊乱，高血糖是导致DN发生的中心环节，但其分子机制并不十分清楚。Haneda等”研究发现，在链脲佐菌素(s1)诱导的糖尿病大鼠肾小球及高糖条件下培养的肾小球系膜细胞中，PKC、瑚<及Ⅲl／2活性均显着增加，且PKC特异性抑制剂CaphonC可完全阻断MEK及ⅡK1／2的活化，表明高糖诱导的ERK信号通路的活化可能为PKC依赖性。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白(GLUT)进入细胞，高糖可诱导肾小球系膜细胞ERK1／2活性和GII1JTl的表达增加，且ⅡK1／2的激活和GLUTl的表达增加在时间上保持一致，并且可同时引起细胞内总蛋白量的增力。抑制ⅡKl／2的活性不仅可以降低高糖诱导的系膜细胞GII1Tl的表达，而且也可降低高糖诱导的系膜细胞内总蛋白量的增力。因此表明，高糖可通过隙Kl／2的活化诱导系膜细胞GIT1的表达增加，从而增加系膜细胞对糖的摄入，进而增强肾脏细胞肥大和ECM堆积等DN特征性病理改变。

　　细胞外高糖可刺激肾小球系膜细胞GLUT1表达及对糖的摄入，而细胞内高糖可诱导PDGF等细胞因子的产生，这些细胞因子进一步刺激GLUT1的表达和活化，促使更多的葡萄糖进入细胞内，形成恶性循环，促进DN的发生发展。

　　研究发，高糖刺激下肾小球系膜细胞ERK信号通路激活，且TGFβ1表达升高。这些均提示ERK信号通路参与了高糖介导的肾脏损伤。

　　2．2TGFβ1β1与ERK信号通路目前发现TGFp家族共有五种异构体，在哺乳动物体内主要存在的是TGFβ1、D、p，三种，肾脏组织中TGFp的表达多。众多研究证实，TgFD在DN的进展过程中起关键作用，TGFD对蛋白聚糖和其它ECM代谢具有调节作用，它可诱导I、Ⅲ型胶原，纤维连接蛋白(FN)，层粘连蛋白(LN)和蛋白多糖的合成，减缓蛋白聚糖降解，增加细胞与ECM的粘附，参与肾小球肥大。IECM进行性积聚的过程，被认为是肾脏损伤中的重要介质。Hayashida等;研究发现，TGFp1可通过活化ERK信号通路诱导肾小球系膜细胞I型胶原RNA的表达，这种作用可被MⅢ(抑制剂PD98059及ERK显性失活所阻断。研究证实，活化的ERK信号通路可以活化转录因子AP-l，而TGFD和FN的启动子区域均存在AP一1的结合位点。Grewal研究发现，5一羟色胺(5一HT)可通过活化ERK信号通路促进肾小球系膜细胞TGFpmRNA的表达，Grewal认为5一HT与其受体结合，通过一系列胞内信号转导机制活C，PKC活化后进一步激活还原型辅酶I氧化酶产生活性氧，后者可通过ERK信号通路诱N~TGF-DmRNA的表达。近年的研究发”，在人肾小球系膜细胞中Tp通过激活ERK及Smad两条途径诱导胶原蛋白合成，且两条途径之间具有协同作用。而Hayashida提出，高糖刺激可提高Smad信号转运子对TGFp的敏感性，该作用是由ERK通路所介导的，ERK通路的活化可强化TGFD的致病作用。以上结果表明，TGFβ1的表达参与了ERK信号通路的活化，ERK信号通路的活化可以诱导TGFβ1，mRNA表达，并介导TGFβ1的病理生理作用，从而形成恶性循环，加速肾小球硬化，参与DN的进展过程。

　　2．3PDGF与ERK信号通路PDGF初是在血小板仅颗粒中发现的，具有强烈的促有丝分裂和细胞趋化作用。后来的研究发现，机体多种细胞均可分泌产生PDGF，PDGF的活性体均以二聚体的形式存在，如PDGF-AA、BB、CC和DD。PDGF受体(PDGFR)由两个亚基组成，一般以单体或不稳定的二聚体的形式存在，当有PDGF存在时，PDGFR与PDGF结合，两个分开的亚基聚合形成D和pp发挥生理功能。研究发现，PDGF-AA主要对细胞迁移发挥作用，对细胞DNA合成以及有丝分裂影响较小；PDGF-BB则能促进细胞DNA合成、细胞增殖、胶原合成和MAPK活性。在肾脏组织中，PDGF-BB的生物学效应强。PDGFB链基因位于22号染色体上，可通过诱导系膜细胞增生、刺激ECM积聚、促进肾间质纤维化等机制参与DN的发生和发展。

　　在糖尿病状态下，高糖、糖基化产物、脂代谢紊乱、肾小球高压、血管活性物质、浸润的单核一巨噬细胞等多种因素均可诱导PDGF-BB的表达。近年的研究发删，肾脏组织中PDGF-BB及PDGFp的高表达可引起肾小球系膜细胞增生、ECM积聚，如I、Ⅳ型胶原纤维及层粘连蛋白(FN)等，从而促进肾间质纤维化，参与DN的产生与发展。

　　Roeyen等研究发现，在系膜增生性肾小球疾病中，PDGFB通过激活ERK信号通路作用于YB一1蛋白，进一步诱导细胞分裂增生，促进肾小球系膜细胞增生。Kagami的研究发现，PDGF-BB刺激系膜细胞可加强整合素依赖的胶原基质重塑作用，参与其中的信号转导通路，即ERK-AP1通路。Choudhury等发现，PDGF与培养的肾小球系膜细胞表面PDGFR结合后，可磷酸化并活化磷脂酰肌醇3(PI-3)激酶，其脂代谢产物为系膜细胞增生所必需；采用激酶活性测定法研究发现，PDGF诱导的ⅡK活化为PI一3激酶依赖性，由此推测ERK是P卜3激酶的下游靶标，PI-3激酶和ERK信号通路相互作用，共同调节系膜细胞的增生和迁移。还有研究发驯，使用ERK通路特异性的抑制剂U0126可以部分抑制PDGFB诱导的肾小球系膜细胞PAI-1和FN基因的表达，减轻基质金属蛋白酶I2(M加)。2基因表达减少的程度，且有剂量依赖性，提PDGF-BB通过EI通路诱导肾小球系膜细胞ECM沉积，发挥其致纤维化的作用。

　　3结语ERK信号通路是重要的信号转导途径之一，它能够调节细胞的增殖、分化等多种生物反应。在DN发生、发展的过程中，细胞因子的信号转导极为复杂。一方面，同一条信号转导通路可被多种细胞因子激活；另一方面，同一种细胞因子也可激活多条信号转导通路。而且，细胞因子的信号转导过程受多种因素的影响，形成了错综复杂的信号调节网络。因此，针对诸多细胞因子和信号通路在DN发病机制中的作用，仍然需要不断深入地探索和研究。