实验证明，瘤细胞侵袭转移能力与其诱导产生蛋白酶降解ECM、基底膜的能力密切相关。MMPs是其中为重要的一组蛋白酶，在肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用。MMPs是锌依赖性内肽酶，具有降解各种ECM的能力。

　　一、MMPs概述

　　1．MMPs家族MMPs家族是一类zn 依赖多基因内肽酶家族。1962年Gross发现了一种哺乳类动物的MMPs．蝌蚪的胶原蛋白酶。自此学者们对MMPs的关注集中于其对细胞外基质复合物的降解作用。至今已明确的人类MMPs逾25种。多数MMPs依据其底物特异性、蛋白质结构及序列同源性可分为四亚型? ，分别为胶原蛋白酶类(MMP1，MMP8，MMP13)；基质降解酶类(MMP3，MMPIO，MMP11，MMP7和MMP26)；明胶酶类(MMP22，MMP29)及膜型MMPs(MMP一14，MMP一15，MMP一16，MMP一17，MMP-24和MMP一25)。近年来对MMPs所参与的细胞信号转导过程的研究日趋深入。目前普遍认为，MMPs涉及与恶性肿瘤相关的多过程，包括肿瘤侵袭、转移、血管生成及肿瘤细胞的增殖 。

　　2．MMPs的结构MMPs主要由氨基端的信号肽和前肽部分、中间的催化活性区域和羧基端的类血结素结合区构成。

　　人类MMPs中，除MMP．14外均有一个信号肽序列，信号肽由20～ 30个氨基酸残基组成，其作用是引导翻译后的产物至胞浆内质网。前肽部分含有一个高度保守的氨基酸序列PRCGVPDVD，其内的半胱氨酸残基被认为是MMPs活化的;开关”，它经其侧链上的巯基与催化活性中心的zn 结合，从而阻断MMPs的催化位点与其作用底物的结合，使MMPs保持无活性状态。催化活性区由约170个氨基酸残基组成，有两位于活性中心内，一个zn”结合区和至少一个Ca; 结区。其中一个Zn; 为催化性zn; ，涉及MMPs的催化过程；另一个zn; 为结构性zn 。羧基端的类血结素区由约210个氨基酸残基组成，含4个重复序列，因与血红素结合蛋白相似而得名。此区的作用与大多数MMPs底物特异性有关，同时在MMPs与TIMPs结合中有重要作用。

　　3．MMPs的表达调节金属蛋白酶的活性受酶原合成、酶原活化和酶原抑制剂三个水平调控。目前有关MMPs的信号传导的确切机制尚不十分清楚。但实验已证实，各种致癌物、原癌基因产物、细胞因子和生长因子等均能在不同的细胞中诱导MMPs的表达 。研究发现激活蛋白(Activator protein，AP 1)是一种核转录因子，是细胞内信号转导的枢纽。它的活化是促使MMPs高表达的关键转录因子。而MMPs家族中许多成员，如MMP-2、MMP一3及MMP-9等启动子区域均有一个或多个AP一1结合位点。细胞因子等能够导致核内AP一1转录因子复合物的活化，从而通过AP一1信号转导通路促进MMPs的表达。酶原活化过程是MMPs调节的重要环节。绝大多数MMPs以酶原(promatrixmetal1opr0teinas，proMMP)的形式分泌到细胞外，然后需经水解去除前肽区才能被活化。现已证实，许多种蛋白酶和非蛋白酶水解剂如纤溶酶、胰蛋白酶、变性剂等均能水解MMPs前肽区。如MMP一1被胰蛋白酶、纤溶酶、基质降解素活化，MMP一13被MT1一MMP、纤溶素活化。一般活化的pro．MMP可以在已活化的MMPs作用下进一步水解激活，而MMPs只有在活化proMMP的前肽被部分水解掉以后才能参与后的水解激活过程。因此MMP之间相互活化的功能构成ECM 复杂的蛋白酶网络。金属蛋白酶类组织抑制剂(tissue inhibitor of metall叩roteinases，TIMP)是MMPs的天然抑制物，其特异性地调节MMPs的蛋白水解活性。迄今已发现的TIMP家族有四种，分别为TIMP一1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP4。

　　研究发现TIMP一2和TIMP一1能够分别与proMMP-2和pro．MMP一9特异性结合，形成稳定的可溶性复合物，并阻碍pro MMP一1自我激活，即在酶原活化阶段抑制MMPs激活。

　　二、MMPs与胶质瘤胶质瘤浸润和转移包括三个步骤：肿瘤细胞黏附到细胞外基质，并与在基底膜表面分布的整合素受体及非整合素受体相结合；肿瘤细胞所分泌的蛋白水解酶降解、破坏由细胞间基质和基底膜组成的细胞外基质；伸出伪足的肿瘤细胞向已被蛋白水解酶降解的基质区域运动。MMPs一方面通过降解基底膜和包绕肿瘤的基质，突破基质屏障，促进肿瘤侵袭转移；另一方面通过新生血管形成促进肿瘤生长和侵袭。

　　1．MMP一2、MMP．9降解ECM中的胶原、明胶和弹性纤维组成的基底膜，从而促进肿瘤细胞的侵袭转移。具有侵袭能力的胶质瘤细胞分泌大量的MMP-2，同时其侵袭力与MMP-2表达水平存在密切关系 。应用Northern blot和免疫组化技术对临床组织标本检测表明，胶质细胞瘤中存在MMP-2、MMP一9、MTMMP的转录和表达，并随胶质瘤恶性程度的增高，其转录和表达水平亦明显增加。明胶酶谱分析显示，在不同级别的胶质细胞瘤中存在MMP一2、MT1一MMP及MT2一MMP的前体，而随着肿瘤恶性程度的增加，活化形式的MMP一2和MT1一MMP也随之增加 。胶质细胞瘤中同样观察到细胞因子和生长因子对  MMPs基因的表达和蛋白分泌的调节作用。这些因子有白介素一1(interleukin一1，IL-1)、肿瘤坏死因子一 (tumor necrosisfactor，TNF )、转化生长因子一8(transforming growth factor beta，TGFB)，IL一1、TNF一0I诱导MMP-9、MMP-2的表达和分泌，TGFI3则以剂量依赖方式抑制IL一1和TNF 诱导的MMP-9的转录和表达，而不影响MMP-2的分泌。应用蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的特异性抑制因子处理胶质瘤细胞系后，MMP-2的表达水平降低，肿瘤细胞的侵袭能力下降；应用PKC的活化因子处理后，则使非侵袭性的星形细胞分泌MMP．2，并具有侵袭能力。这一现象说明，MMP-2与细胞的侵袭性有关，PKC参与MMP-2的分泌和活化的调节。近年来许多研究发现，其他MMP家族成员也不同程度的显示了促肿瘤侵袭性生长的能力L9-12]。Sark等 发现粘蛋白一C通过MMP一12的调节而发挥促肿瘤侵袭性生长的作用。

　　2．MMP不仅是降解ECM重要的酶，而且能够促进肿瘤血管的形成。Raithatha等” 应用原位杂交和免疫组织化学技术检测恶性脑胶质瘤标本，发现肿瘤细胞及其血管中均有MMP一2、MMP-9的mRNA表达；MMP一2蛋白在肿瘤细胞中表达明显，血管组织中不明显；MMP-9蛋白在肿瘤细胞和血管中均有表达，但在血管中表达更明显。因此认为MMPs在肿瘤细胞及其问质中均可产生，其表明胶质瘤的侵袭性和血管的生成。

　　血管形成是恶性肿瘤侵袭转移的一个重要环节。杨小立等研究发现，MMP-9与肿瘤微血管密度(microvascular density，MVD)表达强度情况相关，随着MMP．9表达增高，MVD呈也逐渐增加，其血管形成趋向活跃，提示了在胶质瘤血管形成中MMP一9可能具有正向调节作用。血管形成是胶质瘤侵袭和生长的必要条件之一，新形成的血管造成的裂隙为肿瘤细胞向外侵入周围正常组织开启了道路，MMP-9既可以作为;开路先锋”为血管内皮细胞降解细胞外基质和基底膜，使之从肿瘤邻近组织迁徙到肿瘤组织，又可能与一些血管生长调节因子相互作用终参与肿瘤组织新生血管形成。

　　3．TIMPs是MMPs的特异性抑制因子” 。体外研究证明，TIMPs具有抑制胶质瘤细胞侵袭性的作用，这一作用正是通过抑制MMPs而实现的。在低度恶性胶质瘤中，尽管MMPs的表达相对较低，但由于TIMPs的表达缺失，此类细胞也表现出一定的侵袭性。胶质瘤及胶质母细胞瘤尽管存在TIMPs的表达，但由于MMPs的表达及酶活性明显升高，因而赋予肿瘤细胞较强的侵袭能力。在脑膜瘤和神经鞘瘤中MMPs呈中度表达，而TIMPs的表达更占优势 。由此可见，胶质细胞瘤的侵袭性是TIMPs和MMPs相互作用失衡的结果。

　　MMPs在脑胶质细胞瘤的发生、发展和侵袭性生长中扮演重要角色，它们的诸多生物学活性为肿瘤的形成铺筑了;终共同通路”，并助长了胶质细胞瘤的侵袭性生长特性。尽管MMPs在正常生理过程中亦有表达，并非胶质细胞瘤的特异性蛋白酶，但其酶原形式与活性成份在肿瘤表达中的异常，它与TIMPs在肿瘤表达中的失衡，均提示与恶性胶质细胞瘤的临床病理分级、恶性进展及患者预后等密切相关。

　　三、展望脑与神经疾病杂志2012年第2O卷第3期在神经肿瘤研究中，随着对MMPs在胶质细胞瘤发生、发展及侵袭过程中作用机制和与血一脑屏障、血一脑脊液屏障关系的明晰，以及在临床检测技术与方法上的提高，将MMPs的表达水平作为临床辅助诊断的指标，同时开发并研制出各种抑制MMPs表达的药物，其临床应用预计有良好的前景。