外阴上皮内非瘤样病变(Nonneoplastic epithe．1ial disorders of vulvar，NNEDV)是指女性外阴皮肤和黏膜组织色素改变和变性的一组慢性疾病。1987年国际外阴疾病研究协会(the internationalsociety for the study of vulvar disease，ISSVD)将NNEDV分为三类：① 外阴鳞状上皮增生(squamoushyperplasia of vulvar，VSH)；②外阴硬化性苔藓(1ichenscle rosus of vulvar，VLS)；③ 其他皮肤病(other dermatoses)。其中以VSH和VLS为常见，这两种疾病患者的外阴皮肤黏膜多呈白色。故也常称为外阴白色病变。NNEDV常常引起剧烈的、难以忍受的外阴瘙痒，且该病患者外阴恶性病变风险增高[1。但其病因不完全明确，导致许多治疗方法都只能控制其症状，复发率高。国内外学者对NNEDV的病因及发病机制主要围绕以下几个方面进行研究，现综述如下

　　1 局部因素

　　1．1局部创伤刺激 有学者在VLS患者中观察到Koebner现象，即在反复受到创伤和刺激(晒伤、放疗等)的皮肤部位会出现硬化性苔藓病变。此外在外阴切除的切缘也观察到该病变。lunch等学者认为可导致鳞状上皮细胞增生的高危行为包括持续摩擦、长期擦洗和慢性瘙痒一搔抓循环圜。Virgili等认为多因素可以触发。包括卫生用品中的化学成分和局部用药。这些均提示局部环境改变可能会造成局部皮肤神经血管功能紊乱，致使其发生色素改变及变性。

　　1．2局部胶原蛋白重塑 临床和组织学已观察到硬化性苔藓病灶组织内均存在明显的结缔组织重建现象。正常情况下，细胞外基质蛋白合成与降解时保持相互平衡。有研究闩观察到硬化性苔藓病灶组织的细胞外基质成分糖蛋白和纤维蛋白水平升高．这些物质刺激金属蛋白酶类的合成．如基质金属蛋白酶2和9及其组织抑制因子1和2的合成，从而在硬化性苔藓病灶组织的结缔组织和基底膜病变中发挥重要作用。此外。还观察到硬化性苔藓病变组织中弹性蛋白酶活性增高，弹力纤维含量减少或缺如，人外阴成纤维细胞和诸如中性粒细胞等是产生弹性蛋白酶的来源。

　　1．3局部微循环因素微血管密度fMVD)是反映血管生成现象的主要指标，CD34是血管内皮细胞的常用标记 也是检测微血管构筑的方法。HIF是机体组织缺氧时产生的转录因子，HIF一1是其重要因子，由HIF一1仪和HIF一1B构成异源二聚体，而HIF一1仪是HIF一1的调节与活性亚基。研究发现通过免疫组化测得的VLS患者外阴皮肤中的MVD值明显低于正常外阴皮肤(P<0．05)，而HIFlot在VLS患者外阴皮肤表达明显高于正常人外阴皮肤(P<0．05)。提示VLS局部微循环障碍，组织缺血缺氧。而另有研究发现VSH患者皮肤中的MVD值较正常外阴皮肤组织明显增多(P<0．05)，说明VSH患者皮肤的微循环较正常皮肤丰富。可促进该疾病的发生。

　　2 激素因素张俊霄等首次采用直接荧光法对NNEDV患者病变组织与未发病组织进行了雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)测定，发现患者病变及未发病组织内均有不同程度的性激素受体(SHR)，说明外阴是性激素的靶器官之一。有学者观察到VLS较常见于低雌激素水平的患者(如幼女、绝经后妇女)。临床研究报道人外阴局部使用丙酸睾酮，幼女用黄体酮疗效好．因此推测激素水平可能与硬化性苔藓的发生有关。有学者根据硬化性苔藓患者血中双氢睾酮和雄烯二酮显着降低．而游离睾酮显着升高提出该病的发生是因外阴局部的5a一还原酶减少所致的假说。研究还发现平时口服避孕药的年轻妇女易患外阴硬化性苔藓，其中重要的原因就是口服避孕药具有明显抗雄激素的特性．干扰了依赖雄激素生长的外阴皮肤。另外张俊霄等研究发现，外阴病变组织及正常组织表皮各层间ER和AR阳性率有显着差异(P<0．01)，且基底层SHR阳性率低。而基底层SHR缺少，推测这是应用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在同。

　　3 自身免疫因素Cooper等㈣研究发现约28％ NNEDV患者合并自身免疫性疾病．61％合并一种或一种以上自身免疫相关疾病。尤其是甲状腺疾病(12％)、白癜风(6％)、恶性贫血(4％)及斑秃(3％)，29％患者的一级亲属患有同样疾病。提示自身免疫因素可能是NNEDV的发病机制之一。近年来，研究人员发现其发病兼有细胞免疫与体液免疫的共同参与。

　　3．1细胞免疫因素vSH 主要病理表现为表皮角化过度和角化不全，棘细胞层不规则增厚，上皮脚之间的真皮层乳头明显，并有轻度水肿及淋巴细胞和少量浆细胞浸润。VLS病变早期真皮乳头层水肿，晚期出现均质化．均质带下有淋巴细胞核浆细胞浸润，因此细胞免疫可能在NNEDV的发生中起重要作用。

　　田大彤等研究发现CD45RO T细胞和CD68 细胞在VSH和VLS患者病变组织内的表达与正常皮肤有明显的差异性．且这两种细胞在VLS晚期病变中浸润高于早期病变，差异具有高度统计学意义。研究发现CD45RO+T细胞和CD68 细胞在不同外阴病变中浸润具有明显的正相关性，这两种细胞在NNEDV发生发展过程中协同产生免疫调节作用。目前临床上用钙调磷酸酶抑制剂，如吡美莫司外用治疗vLs后。患者自觉症状得到缓解，且病损皮肤内CD3(+)T、CD8(+)T、CD57(+)自然杀伤细胞的表达明显减少．巨噬细胞标记CD68的染色也出现下调．这些提示VLS的发病机制可能与T细胞介导的局部免疫失调有关。

　　3．2体液免疫因素 自身免疫性疾病是机体内对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病．因此自身免疫性疾病往往有其较特异性的自身抗体。将VLS的病损皮肤移植到健康区域，该皮肤逐渐恢复正常，说明病损区域可能存在局部抗原。Cooper等还检测发现约41％ 的VLS患者体内有各自不同的自身抗体阳性。以上可推测NNEDV的发病机制与体内某种靶抗原的自身抗体产生相关。

　　4 感染因素早在1987年，Asbrink等就报道了疏螺旋体属感染与硬化性苔藓的关系。目前Borellia疏螺旋体感染与NNEDV的关系研究结论尚不一致。有研究认为，分支杆菌感染可能是其病因。另一项研究发现70％的VLS患者(4～14岁)HPV DNA阳性。但是有学者报道将34例活检证实为VLS的患者作为实验组，17例正常外阴皮肤作为对照组，采用聚合酶链反应扩增HPV和EBV病毒的DNA序列，将这两种病毒DNA检测出后将MY09／MY11和TC67／TC69作为引物，分别将扩增的聚合酶链反应产物由10％聚丙烯酰胺凝胶电泳分析．结果实验组没有发现HPV的感染．而在实验组里检测出26．5％的EBV病毒阳性感染率，因此对于NNEDV患者与HPV感染的关系研究结论并不一致，而EBV病毒的感染可能与该病有关。还有报道VLS与HCV感染相关。病原体感染可能是NNEDV的病因尚有争议，还需要设计严谨的大样本对照研究深入研究。

　　5 遗传因素遗传因素与NNEDV的关系尚有争议。有报道家族中母女、姐妹及同卵双生的双胞胎姐妹同时或先后发病。提示遗传性因素可能与该病的发生相关。人类主要组织相容性复合物(HLA复合物)通过影响细胞和体液免疫而控制个体对炎症反应的易感性。

　　HLA I类受体由HLA A、B、C相连的基因编码，HLAⅡ类受体由HLA DR、DP和DQ相连的基因编码。有研究报道187例女性VLS患者和354例正常人的对照比较研究显示，DRB1 12与单倍型DRBI*12／DQB1*0301／04／09／010表达频率增高(P<0．01)，而DRB1"0301／04 和单倍型DRB1"0301／04／DQB10201／02／03表达频率下降(P<0．01)，前者使外阴组织具有易感性，而后者则参与避免外阴组织发病。但后来较大样本量的研究未发现VLS与HLA I类抗原相关，而且，也未发现其与A1、B8、DR3这三个与许多自身免疫性疾病相关的单倍体相关。

　　6 细胞增殖及相关基因近年来国内外学者从细胞增殖及其相关癌基因与NNEDV的发病机制关系方面作了较深入的研究。细胞增殖是通过细胞分裂增加细胞数量的过程，是生物繁殖基础，也是维持细胞数量平衡和机体正常功能所必需。细胞增殖出现异常，就会导致相关疾病的发生。因此细胞增殖理论是研究疾病发生、发展及治疗的基础。有学者 研究发现VLS病变组织中有大量的P 的表达，说明该病细胞增殖异常活跃，且紧密连接蛋白7和11表达明显下降，表明该病患者细胞间紧密连接功能失常，有诱发肿瘤发生的可能性，为VLS恶变风险增高提供了理论基础。CarlsonJA等研究了P MDM一2在VLS组织中的表达，发现P53、MDM一2的表达呈相关性，并认为可把VLS作为非典型增生的先驱病变。另有研究报道在NNEDV病变组织与正常组织比较．Cyclin D1和CDK4蛋白的表达明显增加，这可能是NNEDV发病机制的参与成分。总之，种种研究提示，VLS病变组 9织中细胞增殖出现异常，P5，水平升高是其典型特征。

　　结语总之，NNEDV是由多种因素引起的外阴局部皮肤的良性病变，其病因与发病机制仍然不完全清楚。在众多的因素中，目前多倾向该病与自身免疫，细胞增殖为相关。因此，还需要在这两个方面进行深入研究，以揭示其确切病因和发病机制．也为探求该病的预防和治疗指明方向。